肺气肿患者视网膜分支静脉阻塞后视盘新生血
摘要
视网膜分支静脉阻塞（BRVO）以颞侧支最常受累，其中又以颞上支阻塞最多见，鼻侧支阻塞极少。高血压、糖尿病、高脂血症、动脉硬化等心脑血管疾病，血栓形成和高凝状态，全身性和炎症性疾病，以及眼科疾病为BRVO高危因素。动静脉交叉处静脉被压迫、巩膜筛板处的神经血管性压迫视网膜中央静脉、血管壁变性、炎症及血液高凝状态等因素造成血液湍流和静脉管腔狭窄，促使静脉血栓形成，从而发生静脉阻塞。BRVO使组织缺血、缺氧，最常见的并发症为黄斑水肿、视网膜新生血管生成、玻璃体出血或视网膜脱离。视网膜激光光凝已被用于治疗BRVO所致黄斑水肿和视网膜新生血管，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物的疗效可喜。
视网膜分支静脉阻塞；新生血管；肺气肿；抗血管内皮生长因子药物
1.病例介绍
患者男，60岁，因“左眼视曚2年，加重伴眼前黑影1周”入院。患者17个月前因突发左眼视曚曾于我院就诊，诊断：左眼视网膜分支静脉阻塞。荧光素眼底血管造影（Fundusfluoresceinangiography，FFA）示，左眼颞上方视网膜大片无灌注区形成（见图1）。立即行左眼颞上方视网膜局部激光光凝治疗，治疗后患者未复诊。患者4个月前始自觉左眼视曚加重，一直未诊治。一周前出现左眼前黑影飘动，来我院诊治。入院诊断：双眼陈旧性视网膜分支静脉阻塞，双眼视网膜光凝后，左眼（OS）玻璃体出血。
既往史：5年前右眼视网膜分支静脉阻塞病史，曾行右眼视网膜局部光凝治疗；高血压病史10年，口服氨氯地平，血压控制平稳；支气管扩张、肺大泡及肺气肿病史10年，2年前行家庭氧疗，每天吸氧3~4h（2L/min，氧气浓度93±3%）。
入院查体：血压（BP）/80mmHg（1mmHg=0.kPa）；视力：右眼（OD）0.6，针孔矫正无提高，OS1.0；非接触式眼压计（NCT）测眼压为：OD18mmHg，OS19mmHg。双眼前节未见明显异常，右眼视乳头边界清，静动脉比例（A/V）=1：2，视网膜颞上方可见大量光凝斑，视网膜未见出血。左眼下方1/2玻璃体出血性混浊（+++），视乳头边界清，A/V=1：2，视盘表面上部及鼻下可见新生血管，视网膜颞上方可见大量光凝斑。FFA示：左眼颞上分支血管旁可见1/2视盘直径（PD）×3PD范围无灌注区形成，其内可见簇状微血管瘤，视盘表面新生血管荧光素渗漏（见图2）。予左眼玻璃体腔注射雷珠单抗0.5mg。
2个月后复诊，视盘新生血管明显消退。FFA示：左眼视盘表面新生血管消退，仅残留视盘上方1/4PD×1/3PD视网膜新生血管荧光素渗漏，颞上分支血管旁无灌注区范围大致同2个月前（见图3），即予行左眼补充视网膜光凝治疗。4个月后FFA示：左眼视盘新生血管扩大，荧光素渗漏（见图4）。6个月后再次扩大左眼视网膜光凝治疗范围。
9个月后复查，PE：BP/85mmHg，视力：OD0.6，针孔矫正无提高，OS1.0，NCT测眼压为：OD17mmHg，OS18mmHg。前房角镜检查示：双眼房角全周未见新生血管。FFA示：视盘表面仍见新生血管荧光素渗漏，新生血管面积形态大致同5个月前（见图5）。胸部计算机体层摄影（CT）示：双肺气肿，呈慢性间质性改变；右肺中叶内侧段少许慢性炎症；双肺下叶少许支气管扩张；双肺上叶及右肺下叶背段内侧多发肺大泡（见图6）。肺功能检查：一秒钟用力呼气量（FEV1.0）/用力肺活量（FVC）4.1%，FEV1.0占正常预测值50%，弥散量/肺容量（DL/VA，弥散常数）占正常预测值46%，肺一氧化碳弥散量（DLCO）占正常预测值39%，提示中度阻塞性肺通气功能障碍伴中度弥散功能减退。血氧饱和度：93%；血气分析：二氧化碳分压5.54kPa，氧分压9.11kPa。
患者定期随诊至15个月后，视力：OS1.0，FFA示：视盘新生血管形态和面积无明显改变。
2.病例分析
视网膜静脉阻塞后视网膜缺血、缺氧，可致视网膜或视盘新生血管生成，充分视网膜激光光凝治疗已被证实可较好预防视盘或视网膜新生血管生成。抗血管内皮生长因子（VEGF）药物近年来广泛应用于临床治疗血管源性眼病，如年龄相关性黄斑变性和由糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等引起的缺血增生性视网膜病变。本例患者因肺气肿合并阻塞性肺通气功能障碍，发生视网膜静脉阻塞合并视盘新生血管不退。
2.1发病高危因素
自Leber[1]于年报告至今，视网膜分支静脉阻塞（branchretinalveinocclusion,BRVO）的发病机制尚未完全明了，普遍认为是由多因素造成的，患者多合并高血压、糖尿病、高脂血症、动脉硬化等心脑血管疾病[2,3]，此外原发性开角型青光眼也是发病的高危因素之一[4]。BRVO的主要发病机制为：动静脉交叉处静脉被压迫、巩膜筛板处的神经血管性压迫视网膜中央静脉、血管壁变性、炎症及血液高凝状态等因素造成血液湍流和静脉管腔狭窄，促使静脉血栓形成，从而发生静脉阻塞[5-8]。近期，Ascaso等[9]应用频域光学相关断层扫描发现，视网膜动静脉交叉处存在玻璃体视网膜的紧密粘连，认为玻璃体视网膜血管牵拉是造成部分BRVO的原因。Ammann等[10,11]发现，颞侧分支静脉发生BRVO多于鼻侧，而颞上方BRVO发生率最高，这是由于颞上方血管动静脉交叉最多而且更靠近视盘。
2.2视网膜缺血与新生血管
视网膜静脉阻塞使视网膜发生缺血，形成大面积毛细血管无灌注区，产生血管生成因子，导致视盘和（或）视网膜新生血管生成。一般最早可发生于视网膜静脉阻塞后3个月。Hayreh等[12]认为，视网膜新生血管主要和几个因素呈正相关：缺血严重程度与范围，病程长短，以及合并青光眼或全身性疾病等。Shahid等[13]认为，视网膜毛细血管无灌注区为5PD或以上，容易产生视网膜新生血管。而国内张惠蓉[14]的研究发现，毛细血管无灌注区为7PD或以上，容易产生视网膜新生血管。此外，动脉灌注不良及管径变细、动静脉交叉压迫处静脉受压程度、始终无侧枝循环建立等均为视盘和（或）视网膜新生血管发生的高危因素。
Hayreh等[12,15]研究发现，视网膜中央静脉阻塞常导致虹膜和房角出现新生血管，从而造成新生血管性青光眼。而BRVO新生血管发生部位多见于视网膜和视盘。张惠蓉[14]认为，BRVO视网膜新生血管的发生率（75.9%）远高于视盘新生血管的发生率（7.6%）。
2.3氧与新生血管
视网膜是机体代谢活性最高的组织之一，需要很高的耗氧量维持高度敏感和高效的功能，以不停地将光能量转化为大脑可识别的神经电生理信号[16-18]。长期缺氧会造成显著而不可逆的视网膜功能障碍。视网膜新生血管通常发生在视网膜有血管区和无灌注区的交界处，这在一定程度上说明缺氧和视网膜新生血管的发生存在一定相关性[19]。视网膜静脉阻塞造成的血流动力学改变、微循环障碍和（或）毛细血管闭塞萎缩均会加重视网膜缺氧，视网膜氧分压降低可激活低氧可诱导因子（hypoxia-induciblefactor，HIF）表达[20,21],进而上调多种血管生成因子如VEGF、胎盘生长因子、血管生成素-2、血小板源性生长因子和红细胞生成素等，促进视网膜新生血管生成[22-26]。
然而，过量的供氧也会因为缺血-再灌注损伤，进而产生多种氧化剂和过多的氧自由基，破坏视网膜发育和功能。Gary等[27]认为，正常视网膜需氧和血液供氧紧密相关，视网膜血管调控着内层视网膜氧分压的变化，从而顺应白天和夜晚视网膜需氧量不同的要求。一旦视网膜血管氧供失衡，视网膜氧含量的供求平衡发生变化，高浓度氧在体内转运利用时会在NADPH氧化酶、环氧化酶及一氧化氮合成酶的作用下不完全降解，产生过多的氧自由基，从而破坏脂质丰富的细胞成分，损伤细胞DNA，使细胞蛋白质氨基酸氧化，最终造成视网膜功能损害，诱发视网膜新生血管[28-30]。
2.4抗-VEGF药物治疗新生血管
视网膜静脉阻塞使组织缺血、缺氧，视网膜VEGF表达增加，诱导血管内皮细胞增生、新生血管生成、血管通透性增加，并促进炎症反应，在视网膜新生血管发生、发展中起重要作用[31-33]。雷珠单抗（Ranibizumab）是基因工程合成的人源化单克隆抗VEGF抗体的Fab片段，可特异性抑制所有活化形式的VEGF-A。年正式获得美国食品和药物管理局批准，用于玻璃体腔注射治疗新生血管性老年黄斑变性[34,35]。近年来开始应用抗-VEGF药物玻璃体腔注射治疗，用以改善视网膜静脉阻塞所致黄斑水肿，治疗视网膜新生血管[36-39]。研究发现[40]，雷珠单抗在体内以几乎每3天50%的速度代谢。此外，Ahn等[41]研究发现，玻璃体腔注射雷珠单抗0.25mg/0.mL的半衰期为2.75d，注药后1h玻璃体腔达到药物浓度峰值91.61μg/mL，注药后30d玻璃体腔、前房和视网膜的雷珠单抗浓度无显著性差异。对于本例患者，由于未能对视盘新生血管进行直接激光光凝治疗，因此选用抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗。注射后3d，视盘新生血管明显消退；注射后2个月，患者视盘上方可见小片视网膜新生血管再生。由此可以看出，视盘新生血管的病理过程受雷珠单抗在玻璃体腔的药代动力学浓度变化的影响。
3.小结
综上所述，本例患者存在BRVO，尽管患者曾经进行左眼视网膜局部光凝治疗，但光凝后仍有7PD的视网膜毛细血管无灌注区；患者有高血压病史，均为发生视网膜新生血管的高危因素。患者进行玻璃体腔注射雷珠单抗后2个月内，视盘新生血管从消退到再复发。经过再次扩大视网膜光凝治疗范围后，FFA未见明显视网膜毛细血管无灌注区，视盘新生血管未见进一步扩大但仍未能消退。结合患者有支气管扩张、肺气肿及肺功能不全病史，检查发现血氧饱和度偏低，仅为93%；肺功能检查提示中度阻塞性肺通气功能障碍伴中度弥散功能减退；血气分析示氧分压低，只有9.11kPa，考虑患者全身性疾病进一步加重视网膜缺血、缺氧。此外，患者接受长期家庭氧疗，吸入纯氧，产生氧自由基对视网膜组织及血管的损伤，也是视盘新生血管未能消退的原因。由于患者2次转入呼吸科治疗肺气肿，肺功能及全身血氧饱和度未能改善，且患者未能脱离家庭氧疗，考虑再次行玻璃体腔注射雷珠单抗后视盘新生血管消退的可能性较小，并且追踪观察近1年发现，视盘新生血管未见进一步扩大，故未采取进一步处理措施。
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