异基因造血干细胞移植术后CMV视网膜炎的

张跃红，医院眼科副主任医师，广州医科大学硕士研究生导师，美女博士，留美归国人员，广州市优秀科技管理人才。因为迷恋简单质朴的校园生活，不知不觉间，一路上轻松游学于华北理工大学、青岛大学、中山大学。而立之年经导师葛坚教授推荐跟随小敏哥学习超乳手术。兼职美捷登生物科技有限公司高级编辑，数个SCl杂志审稿人。兼职担任广州医科大学南山班双语教学老师和留学生班英语教学老师。同时拥有国家自然科学基金、广东省医学基金多个课题，数篇科研论文发表在IOVS，PLoSOne、MolVis，Anaethesiology杂志。这个天赋异禀，骨骼清奇的率性洒脱平民女子出生于佳木斯与俄罗斯一江之隔的边陲小镇，那里夏日草木馥郁，鸟语花香，冬日银装素裹，宁静悠长。独特迷人的自然风光和宽松愉悦的成长环境，孕育了一个性格开朗、秀外慧中、面似桃花、呵气如兰的才女佳人。周三晚上让我们静心聆听张博士带来的《异基因造血干细胞移植术后CMV视网膜炎的诊治》，一起去感受黑土地诞生的传奇！

各位老师、朋友，大家晚上好。我是医院眼科张跃红医生，非常感谢小敏哥为我安排这次讲课。今晚与大家讨论的话题是，异基因造血干细胞移植术后巨细胞病毒性视网膜炎的诊治。为了方便讲述，我会在后面的幻灯中，将巨细胞病毒性视网膜炎简称为CMVR。

在一些眼底病学专著中对CMVR的介绍通常是，一种AIDS晚期最常见的机会性感染,是眼部最严重的并发症。实际上，自从应用高效抗逆转录病毒治疗HIV感染的疗效得到肯定后，在这类人群中CMVR发病率已明显减少。而随着各类器官移植和免疫抑制剂应用的增多，越来越多非HIV感染者罹患此病。另外，在文献中也偶尔会见到玻璃体腔注射地塞米松、抗VEGF药物引起CMVR的病例，以及部分急淋患者发生CMVR的个案报道。我自己也遇到过一个感染了CMVR的急淋患儿，给他连续玻璃体腔注射更昔洛韦，最终保住了视力。所以，应该对这个疾病重新认识：CMVR易感人群已发生变化，而且发病率并没有我们想象中那么低。结合今天的主题，我们先简单介绍一下异基因造血干细胞移植。这种移植方式是治疗再障、急性白血病、骨髓增生异常综合征等血液系统疾病的有效手段。随着移植技术和移植后并发症处理水平的提高，接受这种治疗的病人逐年增加。通常移植后免疫重建需要长达1年到数年的时间，尤其再障病人，造血干细胞生长得很慢，因此在漫长的免疫重建过程中非常容易获得机会性感染。我院血液科是广东省最大的再障移植中心，每年进行异基因造血干细胞移植的病例比较多，而且60%为半相合，这意味着免疫重建的难度更大。我们的统计数据显示，在移植后33天左右会有大约80%再障患者感染CMV或EBV，而这些人群中又会有大约7%左右的患者出现CMVR。

下面就来讲一下如何诊断CMVR。我总结了三个要点。第一，只要眼底出现特征性的CMVR改变，就可以怀疑这个病。第二，患者为CMVR易感人群，血液中感染过CMV、EBV或疱疹病毒。第三，房水或玻璃体穿刺液进行病毒学检查仅作为诊断的参考，不能成为确诊依据。就是说，眼内液CMV阳性可以帮助诊断，但不能根据CMV阴性而排除诊断。我治疗的CMVR患者中，有一部分眼内液病毒学检查是阴性的，但仍然确诊为CMVR，经过连续玻璃体腔注射更昔洛韦病变消退。下方的黑色框内描述了CMVR的一些眼部体征，它的眼底改变主要包括：1）进展性视网膜血管周围白鞘，通常在视网膜周边部最先出现，如果不治疗，最后会累及到整个视网膜血管，导致血管完全闭塞；2）边界不规则的白色坏死灶，伴或不伴出血灶。另外，一些CMVR患者也会出现KP、房闪、玻璃体混浊等。给大家看一些CMVR患者的典型眼底改变。所有图片都来自我诊治过的患者。这四张眼底图都是发现的非常早的病例，病灶刚开始出现，只是局限在视网膜非常小的范围内，而且没有累及到黄斑和视盘，因此，如果进行合理及时的治疗，疗效和预后都会有保证。

上面两张图显示，病变首先累及到了视盘，在周边视网膜反而没有任何病灶。右下角这张图，病变已经累及到黄斑区。左上角这张图代表了CMVR的活动性病变，右上角这张图提示，经过治疗后，活动性病变消退，病灶疤痕化。下面两张图显示，视网膜血管出现白鞘。尤其是右下角这张图，可以看到活动性病灶和陈旧性病灶同时出现。

这几张图代表了更加严重的CMVR眼底改变，如果患者出现这样的眼底改变，才去眼科检查，预后通常都会比较差。可能会有人问，为什么他们不早一点去检查眼睛？我们需要了解的是，造血干细胞移植是有一定死亡率的，这些特殊患者能够到眼科去看病，都是首先过了生死关。移植后出现排异，情况复杂，是会有一些患者等到全身情况暂时平稳了，才去考虑眼睛的问题。所以，作为眼科医生，各个时期的移植后病人CMVR都有可能会碰到。下面我将通过介绍三个CMVR典型病例的诊疗过程，来总结一下CMVR的诊治要点。病例1，是我诊断的第一例，经过玻璃体腔反复注射更昔洛韦，病变消退，视力恢复。病例2，因为全身状况不佳，中断了玻璃体腔注药治疗，最终双眼无光感。病例3，玻璃体腔注药诱导期治疗完后，患者放弃了维持期治疗，2个月后复发。重新注药，进行诱导期和维持期的规范治疗，至今随诊没有复发，预后好。这是一次普通的眼科会诊，正在血液科住院的一个24岁男性，因为重型再障接受了异基因造血干细胞移植。移植后22天出现CMV血症，经过积极抗病毒治疗后，血中CMV转阴，但术后4个月左右，开始出现眼部异常。主诉：左眼视力下降，伴眼前黑影。眼部检查：最佳矫正视力为0.9，眼前段没有异常，散瞳眼底检查发现图中所示的这个病灶。我从来没有见过这种眼底改变，一时间也猜不出是什么病，就让病人先预约FFA。当时非常想搞清楚这究竟是什么，所以开始研究他的病历。在淋巴细胞CD系列检验结果中，我发现他的CD4+细胞数很低，我想大多数眼科医生看到CD4+细胞数降低的时候，会联想到在眼底病章节中关于HIV病人CMVR的讲述。CD4+细胞数小于50被确认是HIV感染患者发生CMVR的高危因素。另外，我发现他的CD19+细胞数竟然降到了0！我们知道，B淋巴细胞可以分化成浆细胞，然后由浆细胞分泌免疫球蛋白，如果他的B淋细胞都降到0了，免疫球蛋白的量肯定是非常低的，那么他的移植后免疫重建过程就会非常缓慢和艰难。由于体免功能不足以为他提供抵抗机会感染的能力，他就非常容易受到病毒、真菌等感染。考虑到他移植后出现过CMV血症，我开始怀疑是否他的眼底病变是由于CMV病毒感染引起来的。虽然有了初步的怀疑，但在当时这个病对于我来说还是非常陌生。我开始从pubmed上查阅文献，发现很多CMVR患者的眼底图跟我这个病例的眼底图几乎一模一样，而且病史也相同，所以我感觉这个患者CMVR的可能性非常大。我建议血液科先给予全身抗病毒治疗，应用罗氏公司的更昔洛韦注射液静滴，一支是0.5g，给这个病人的注射剂量是0.25g，q12h。

我认为全身抗病毒治疗后至少可以控制病情发展，但结果却没有想到。20天后，患者再次来眼科会诊，视力由0.9降到0.3，眼底图显示病变范围由周边向后极部进展。我问血液科医生，有没有给他规律应用抗病毒药物，他回答我，用了一周后，血象掉的太厉害，而且，他血液中CMV已经转阴了，病人自己也不愿意再用，所以只用了一周。我在这里插一张幻灯来解释为什么更昔洛韦全身应用对移植后病人血象影响那么大。更昔洛韦的主要副作用是骨髓抑制。这种副作用对拥有足够造血储备能力的正常人影响很小，但对造血储备能力不足的移植后病人影响就很大。所以对于全身应用更昔洛韦的这类病人，要密切监测血常规，一旦出现粒细胞缺乏或血小板减少，马上对症处理。相反，玻璃体腔注射更昔洛韦对全身几乎没有影响，还可以快速有效地抑制病变进展。所以，CMVR的治疗方案中，尽管提倡全身和玻璃体腔更昔洛韦联合使用，但在实际临床工作中，我们应用更多的是单纯玻璃体腔注射更昔洛韦治疗CMVR。这个病人抗病毒治疗不规范，病变还在进展，看似更加没有头绪，但我还是倾向于CMVR，所以想通过玻璃体液病毒学检测来验证我的想法。因为当时毕竟还没有规范的开展这项疾病的诊治，所以要实施这个方案还有困难。为了能够得到两个科室主任的支持，我做了一个关于造血干细胞移植术后CMVR的课件，把两科的主任和血液科移植组的部分医生请到一起。当时课件中用的都是国外文献中报道的图片和数据。这个疾病进展快，对视功能损伤严重的特点引起了大家的重视，所以课件讲完后，两个科主任都支持我继续按CMVR诊治。因此，我为这个病人重新制定了治疗方案，抽取玻璃体液进行5项病毒的DNA拷贝数检测，并同时给予玻璃体腔注射更昔洛韦，剂量为3mg/0.1mL。第二天，玻璃体液检测结果出来了。图中红色框内数据显示该患者玻璃体液巨细胞病毒DNA拷贝数达到了4.40*，另外四种病毒是阴性的。玻璃体腔中这么高的巨细胞病毒数，就解释了为什么他的活动性病变进展的那么快。这个结果让我对CMVR的诊断更加确信。注药后第二天病人来复查也给我带来了好消息，他说看的比之前清楚了。

这是注药前后不同时间点的眼底图。注药前黄斑区已受累，水肿明显，注药后3天黄斑区水肿退了一些，露出黄色渗出灶，视网膜出血也减少了很多，患者视力从0.3升到0.6。于是我决定继续给予他玻璃体腔注射更昔洛韦。国外文献报道，推荐的注射频率是，最初的前两周活动期时，每周注射两次，从第三周开始，改为每周一次。因为这是第一个病例，所以我比较谨慎，给他每周注射一次，并且定期检测玻璃体腔CMV病毒数。当玻璃体腔CMV已完全转阴，我把注射频率改为每两周一次，一直持续三个月。为什么要持续三个月，这一部分会在后面维持期治疗方案中详细讲。这个病人一共注射了11针，到注射后3个月时，病变基本消失，5个月复查时，视网膜情况仍然很好，视力为0.9。带给大家的第二个病例是治疗无效的例子。这是一个21岁男性患者，大三学生，因为急性单核细胞白血病进行了异基因造血干细胞移植，术后30天因为出现了急性移植物抗宿主病而接受了舒莱、环胞霉素A和糖皮质激素的治疗，并且被确诊为CMV膀胱炎和CMV肺炎。曾经血液中CMV浓度非常高。在移植后6个月开始出现双眼视物模糊。当时来眼科会诊的时候眼底图是这样的，右眼视力0.6，左眼0.2。我给他诊断为双眼CMVR，抽取玻璃体液化验病毒，同时给予双眼玻璃体腔注射更昔洛韦。这是他左眼的病毒检测结果，CMV拷贝数居然高达3.32E6。顺利注射完第一针，患者回到血液科。等我通知他再来打针时，他的管床医生告诉我，因为CMV肺炎导致呼衰被转入ICU抢救去了，不知道还能不能活着回到普通病房。这种情况下一定先抢救生命，玻璃体腔注射就暂停了。比较幸运，他还是抢救成功了，从ICU转回了血液科，但不幸的是，双眼已无光感。其实，他在ICU住的时间并不长，而且一直静脉滴注更昔洛韦注射液，用的还是诱导期的治疗量。可能玻璃体内病毒数太高，所以双眼快速致盲。对于眼科医生来讲，面对无光感的患者，继续治疗的动力都不太足。他整个视网膜血管全部白线化了，出血，渗出，坏死都混在一起。当时我不打算继续给他玻璃体腔注射。但是，这个病人非常抑郁，无法接受双眼失明的现实，几次想自杀。他的家属和血液科医生都来找我，希望先给他打针，给他点时间，慢慢接受现实。还是出于同情心吧，我决定继续给他球内注射，毕竟眼球内那么高浓度的病毒，始终也还有网脱等隐患。经过连续注射，玻璃体内CMV病毒已转阴，但视力无法挽回。期间我也医院找专家看，基本都是选择放弃治疗。这是我接触的所有CMVR病人中，治疗效果最差的一个。原因其实也很简单，病毒数太高，又错过最佳抢救时间。据血液科医生讲，如果血液中CMV病毒数超过E6，命都很难保住，那眼球中同样E6病毒数，视力也很难保住。据一些文献报道，双眼CMVR患者出现视网膜脱离的可能性和死亡率都远远超过单眼患者。所以，CMVR治疗策略中强调全身和局部抗病毒联合应用，是有道理的。全身应用虽然副作用大，但可以对对侧眼有预防作用，并且同时治疗CMV血症或CMV病。玻璃体腔注射更昔洛韦的优势在于可以快速直接作用到病变区，避免了全身用药的副作用。第三个病例是一个复发病例。男性，24岁，重型再障患者，异基因造血干细胞移植术后18天血液中开始检测到CMV阳性，术后2个月出现双眼前黑影。当时找我就诊时，双眼视力1.0，眼前段无异常，右眼视盘出现渗出、出血混合病灶，左眼视网膜有三处分散的渗出伴出血病灶。综合眼底改变和疾病史，我给他诊断为双眼CMVR，抽取玻璃体液化验病毒，同时给予双眼玻璃体腔注射更昔洛韦。右眼的病毒检测结果为5.34E+2拷贝/ml,左眼为5.52E+2拷贝数/ml。玻璃体腔中病毒数不算高。当时查阅了他之前CMV血症期间更昔洛韦治疗时的血常规，发现对更昔洛韦也是非常敏感，出现了粒细胞缺乏和血小板减少。因此，我只是给予他单纯玻璃体腔注射更昔洛韦。右眼注射2针，左眼注射3针后，玻璃体腔病毒数转阴，活动性病灶消退。之后我又继续给予他双眼连续注射了4针。到这个时候，他感觉眼睛已经完全没有问题了，也特别不愿意每周都到眼科来住院，只是打一针又出院，所以就提出不想再打针了。那我坚持的是维持期治疗一定要保证三个月，所以当病人提出这种想法时，我同意可以暂停注药，但是要口服更昔洛韦，而且由于他对更昔洛韦副作用敏感，所以每周必须回门诊来复查血常规。也许这个病人是感觉太麻烦吧，出院后就没再看眼科，也不知道是否按照医嘱进行了更昔洛韦的口服治疗。直到出院2个月后，他又来找我看，说是感觉左眼又出现黑影了。我给他散瞳眼底检查，发现视网膜周边部面积比较大的病灶，与第一次左眼出现的病灶位置是不同的。我意识到他的左眼出现了CMVR的复发，病灶是新病灶。他也告诉我，确实没再口服药物，因为感觉眼睛没事了，又担心药物副作用，所以没按照医嘱执行。这一次，我没有进行玻璃体腔病毒学检测，直接进行了更昔洛韦玻璃体腔注射。诱导期治疗为：前两周每周两次，每次的量依然是3mg/0.1ml，第三周开始同样剂量每周注射一次，同时口服更昔洛韦，mg，tid，这个用量对于他来说还是比较大，刚开始用时，每三天就检测一下血常规，发现用药后一周就出现了明显的粒细胞缺乏和血小板减少，所以，马上给予粒细胞集落刺激因子皮下注射。口服药就一直没有停。就这样眼内注射和口服药联合应用，完成了维持期3个月的治疗。这两张眼底图显示的就是复发后和重新治疗后的眼底图，可以看到第二张图病灶基本消退了，眼前黑影也消失了。最近这个患者还来复诊了一次，没有复发，暂时预后还不错。

以上与大家分享的三个病例，提供的都是零零碎碎的信息。现在利用几张幻灯片简要总结一下CMVR的疾病特点、诊断和治疗要点。首先看疾病特点，第一，CMVR发病率呈现增加趋势，病变进展迅速，对视功能破坏严重，需要及时治疗。第二，CMVR的发病是与免疫功能重建密切相关的，尤其器官移植后病人，免疫重建过程漫长，容易罹患此病。第三，该病容易复发，因此除了积极进行诱导期治疗外，还要特别重视维持期治疗，才能减少复发，一旦出现了复发，要重新开始诱导期和维持期治疗。第四，双眼CMVR受累者，视网膜脱离和死亡率都会高于单眼受累者。第五，有相当一部分CMVR确诊病人，即使已经应用了目前最先进的病毒学检测方法，房水或玻璃体腔CMV仍然可能是阴性的。再来看一下诊断要点，CMVR的诊断，一定要充分散瞳检查眼底，寻找特征性的CMVR眼底改变，还要结合是否因HIV、器官移植、使用免疫抑制剂等引起了免疫功能低下，或者是否进行过玻璃体腔注射地塞米松、抗VEGF药物等疾病史和用药史。眼内液的病毒学检测，最好采用real-timePCR的方法，对CMVDNA拷贝数进行定量测定。在少数病例，还会出现KP、房闪和玻璃体混浊，这时要与急性视网膜坏死相鉴别。大多数急性视网膜坏死是由疱疹病毒引起的，但也有一部分急性视网膜坏死病人是由CMV或EBV引起的。因为两种疾病治疗用药不同，因此还是要进行准确的鉴别诊断。治疗方案总结如下：CMVR的治疗分为诱导期和维持期治疗，提倡全身抗病毒联合玻璃体腔注射抗病毒药物，如果全身应用副作用大，可以选择单纯玻璃体腔注射更昔洛韦或膦甲酸钠，也可以获得好的疗效。要重视维持期治疗，因为可以减少复发。目前治疗CMVR的一线抗病毒药物，主要是更昔洛韦，不能使用阿昔洛韦，阿昔洛韦治疗急性视网膜坏死是有效的，但对CMVR无效，如果对更昔洛韦不敏感，也可以使用膦甲酸钠，但膦甲酸钠容易出现低钾、低钙、肾功能不良等副作用，还有一些病人使用后会出现胃肠道反应。三线用药为西多福韦，但据我了解，目前该药物还未在国内上市。这张幻灯片是我在国外文献找到的一个用药方案，仅做大家参考。我们科室目前应用的更昔洛韦注射液是罗氏公司的赛美维，使用剂量没有按照公斤体重计算，而是给予0.25g，q12h。因为考虑到东西方人种存在的差异，没有完全按照西方用药标准。我现在和血液科移植组建立了非常密切的合作关系，每个月他们都会把已经进行移植的病人姓名和住院号给我，我们初步统计了一些CMVR在这类人群中易感的一些免疫学危险因素，因此，会定期查看这些术后病人的淋巴细胞CD系列，体液免疫功能以及病毒学等指标，发现危险人群，会让他们先到眼科散瞳眼底检查，因此，我们现在不光在做治疗的工作，实际上也在进行筛查工作。以上内容就是我今晚与大家分享的关于异基因造血干细胞移植术后CMVR的诊治。因为我的专业不是眼底病，只是偶尔遇到了这类病人，因此，所有的诊治都是在文献中学习，又在临床应用中验证的。肯定会出现偏差，漏洞，甚至错误的地方。希望通过这次难得的交流机会，获得群内专家的指导，让我可以更好的提高CMVR疾病的诊治水平，为更多这样的病患排忧解难。谢谢各位老师，欢迎批评指正。

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