早产儿视网膜病变的总结解剖结构到病理生

眼睛解剖结构:（可以先看下面的总结，有不清楚的，回来看结构）

眼球壁由外向内可分为三层：纤维膜、色素膜、视网膜。

纤维膜由纤维组织构成，较硬，坚韧而有弹性，对眼球有保护作用，并能维持眼球的形状，似鸡蛋壳一样,分为角膜、巩膜、角巩膜缘。呵呵,角膜是透明膜、镶嵌于巩膜前面圆孔内。正常角膜内不存在血管，它的营养由角膜缘的血管网供应。

色素膜又叫葡萄膜（因其有丰富的血管和深浓的色素，如一个剥去外皮的紫葡萄，故名），具有营养眼内组织及遮光的作用，自前向后又可分为虹膜、睫状体、脉络膜三部分。虹膜中间有瞳孔。虹膜，呈古钱状的膜组织，周边附着在睫状体上，中央有一圆孔即为瞳孔。虹膜的色泽决定于该个体体内色素的多寡，黑种、黄种人的虹膜呈深褐色，白种人可自浅灰色、绿蓝色至土黄色。脉络膜，贴合在大部分巩膜的内面，内含大量血管，所以叫脉络膜。

视网膜（retina）居于眼球壁的内层，是一层透明的薄膜，前起于锯齿缘后止于视乳头。视网膜由色素上皮层和视网膜感觉层组成，两层间在病理情况下可分开，称为视网膜脱离。色素上皮层与脉络膜紧密相连，由色素上皮细胞组成，它们具有支持和营养光感受器细胞、遮光、散热以及再生和修复等作用。

玻璃体内没有血管，它所需的营养来自房水和脉络膜，因而代谢缓慢，不能再生，若有缺损，其空间就由房水来充填。

正常视网膜血管约在胚胎32周发育达到鼻侧边缘，36-40周时达到颞侧缘。下图1为左眼的血管发育。

（一）疾病简介

早产儿视网膜病变(retinopathyofprematurity,ROP)是未成熟或低体重出生婴儿的增殖性视网膜病变。年Heath命名为早产儿视网膜病变,并广为人们接受。ROP发病轻者可只遗留发病痕迹，不影响视力，严重者双眼均为不可逆的增殖性病变，直至完全失明。几乎所有患者均为早产低体重婴儿，偶有足月产低体重儿，足月出生体重大于4kg者罕见。我国称为早产儿视网膜病变，早产包括产期提前及婴儿未成熟两重意义。

病变最早在视网膜周边部，尤其颞侧最常见。特点是血管突然终止于一条分界线，区分有血管区和非血管区域；进而血管增殖，并于分界线处形成峭形隆起；新生血管形成，长入ridge内，长入玻璃体内，伴随纤维组织增生，向后扩展到视乳头附近，向前进入玻璃体；纤维收缩导致玻璃体出血及混浊并产生牵引性视网膜脱离。

（二）发病原因及发病机制

目前对ROP的发病机理尚不够完全清楚，一般认为视网膜未发育成熟为主要关键。胎儿早期视网膜发育由玻璃体动脉和脉络膜血管供给营养。当胎儿为毫米长，约妊娠4个月时，玻璃体血管穿过视神经乳头，同时有小分支从视乳头向周边视网膜生长。正常胎儿在6～7月时，血管增生显著。约在36周(8月)到达鼻侧锯齿缘。早产儿视网膜血管尚未发育完全，出生后继续发育。在周边，特别是颞侧锯齿缘附近仍为一无血管区。正在向前发育的血管前端组织尚未分化为毛细血管，这些组织对氧非常敏感。若婴儿吸入高浓度氧，易致血管闭锁及抑制血管形成。而血管生长抑制导致视网膜缺氧，VEGF水平提高，从而导致新生血管大量畸形生长，长入嵴内，长入玻璃体内，穿出玻璃体，在晶状体后面形成纤维膜，向后扩展到视乳头附近，纤维收缩导致玻璃体出血及混浊并产生牵引性视网膜脱离。血管内皮生长因子（VEGF）是一重要的氧调节因子并在血管生成过程中扮演重要角色。当视网膜缺氧时，VEGF水平提高，而当氧增加时VEGF水平降低。氧浓度的波动可引起人类严重的ROP发生发展。另一个在ROP中扮演重要角色的因子是胰岛素样生长因子（IGF－1），它对血管的正常生长起重要作用。Smith发现ROP患儿的血清IGF－1水平低于同龄正常儿,使IGF－1恢复到正常水平有可能预防ROP。

VEGF与ROP发生发展,视网膜血管的发育包括两个阶段：第一阶段—胎龄30－32周，因生后的高氧环境及辅助供氧，干预了VEGF正常促进血管发育的过程，导致正常血管发育停止和现存血管退化。第二阶段—胎龄32－34周，伴随着氧诱导的血管丢失及生理性缺氧，VEGF表达增加，病理性新生血管形成、纤维瘢痕组织产生，蔓延至玻璃体及晶状体，最后瘢痕收缩引起RD，导致失明。(从这里也可以看出为什么在31周开始查眼底了吧,啊啊哈哈)

（三）疾病分类

年的国际ROP会议，制定了共同的ROP国际分类标准。根据患眼病变的部位、范围与严重程度进行分类。

部位：由于视网膜血管的发育始于视乳头(就是视神经盘)，逐渐朝向周边生长，鼻侧者先到达锯齿缘，因而将视网膜分为三个区。

I区:以视盘为中心,视盘至黄斑中心凹距离的2倍为半径的圆形区域。(视盘在鼻侧)

II区:以视盘为中心，视盘至鼻侧锯齿缘（视网膜前部开始部分）的距离为半径画圆，除去I区以外的环形区域。

III区：视网膜上除去I、II区以外的剩余月牙形区域。

范围：以时钟12点钟方位，标出病变的广泛程度。右眼鼻侧为3点钟，颞侧为9点钟；左眼则相反，鼻侧为9点。

根据视网膜血管到达的最远部位来确定该眼的病变分区。Ⅲ区病变一般预后较好。病变越接近后极部，预后越差。为什么呢？因为如果到III区才有ROP，说明之前的区域是ok的啊，哈哈，怕就是在I区血管发育就不正常了啊！！！！

分期：根据病变的严重程度分为5期：

　　1期：分界线期，视网膜无血管区与进行性增殖的视网膜血管组织之间，出现一条细而明亮的分界线，异常分支的血管到此线为止,该分界线多发生在颞侧，多发生在矫正胎龄34周。Instage1ROP,aflatwhitedemarcationlineseparatesthevascularandavascularretina.

2期：嵴期，分界线较第一期增宽增高，呈嵴状隆起，血管从视网膜面向玻璃体内增殖（但还未进入玻璃体，平面不能叫嵴，凸起才能叫嵴阿，向比玻璃体内凸起），隆起丛生但仍在视网膜界面，有向后极部伸展的小血管丛。InstageIIROP,aridgeoffibroustissueprotrudesanteriorlyintheregionbetweenthevascularandavascularretina.

3期：增殖期,视网膜新生血管长入嵴中，使峭形隆起更加显著，且呈红色，已经进入玻璃体内。由于增殖组织的量而分为轻、中、重三型。在3期病变，新生血管将动脉内的血分流到静脉内。分流越靠周边、范围越小，其自发退行的可能性越大。急性的分流会导致后极部的血管迂曲扩张。在急性病变，可以看到在嵴附近，分支增多、异常的血管。在分流处后方，可以看到微血管瘤、无灌注区、血管扩张等微血管异常。在血管增生期，形态多样的新生血管自分流区后方的视网膜血管长出。这些新生血管与玻璃体后皮质粘附紧密，可以引起玻璃体凝胶的挛缩，导致牵拉性视网膜脱离，病变进入第4期。

Instage3ROP,newbloodvesselsandfibroustissuegrowalongtheridgeandextendintothevitreous.

　　4期：次全视网膜脱离，因视网膜下渗出或增殖膜牵拉或二者均有，引起次全视网膜脱离。根据是否侵犯黄斑中心又分为Ａ与Ｂ两期。

　　4A：视网膜脱离未累及黄斑，或仅为周边象限性脱离。下图2提示箭头处视网膜剥离，另一侧为黄斑区，未剥离。

4B：视网膜脱离侵犯黄斑中心凹。

5期：视网膜全脱离呈漏斗状。

在3-5期，可以有玻璃体出血，也可以有渗出性视网膜脱离。

国际分类中另一个重要概念是“Plus病”。它是指后极部(就是后部呗)血管迂曲、怒张，或者前部虹膜血管高度扩张,玻璃体浑浊,表明ROP处于进展期,预后不良。最新指南(《中国早产儿视网膜病变筛查指南（）》):后极部至少2个象限出现视网膜血管扩张、迂曲，严重的附加病变还包括虹膜血管充血或扩张,瞳孔散大困难（瞳孔强直），玻璃体可有混浊。附加病变提示活动期病变的严重性。存在附加病变时用“+”表示，在病变分期的期数旁加写“+”，如3期+；(就是长得快啊,比较凶噢)

阈值病变:1区和2区的3期＋(这里的意思是1区的3期+和2区的3期+),相邻病变连续达5个钟点，或病变虽然不连续,但累积达8个钟点同时伴有plus病变(这里的前提是首先为1区和2区的3期＋)，是必须治疗的病变。阈值病变平均发生在矫正胎龄37周(血管长到2区也差不多到37周了)；

阈值前病变:当病变严重程度即将进入需要治疗的阶段则称为阈值前病变。包括1区的任何病变;2区3期无Plus病;2区2期合并Plus病;2区3期(比阈值病变的钟点少)合并Plus病。此期应密切随诊。(就是比阈值病变稍差一点的病变).分为2型:1型阈值前病变包括Ⅰ区伴有附加病变的任何一期病变、Ⅰ区不伴附加病变的3期病变、Ⅱ区的2期+或3期+病变；2型阈值前病变包括Ⅰ区不伴附加病变的1期或2期病变，Ⅱ区不伴附加病变的3期病变。(这个分型有意义吗?就是根据是否有plus分的)阈值前病变平均发生在矫正胎龄36周；

急进型后极部ROP（aggressiveposteriorROP，AP-ROP）：发生在视网膜后极部(就是后面啊)，通常位于Ⅰ区，进展迅速、常累及4个象限，嵴可不明显(视网膜无血管区广泛与血管化区域无明显边界)，血管高度发育不良，不能区分动静脉，行径蜿蜒纡曲，出现视网膜内血管短路、动静脉吻合弓，血管短路不仅发生于视网膜有血管和无血管交界处，也可发生于视网膜内；可伴有视网膜出血.病变可不按典型的1至3期的发展规律进展，严重的“附加病变”，曾称为“Rush”病，常发生在极低体重的早产儿.

退行期:随年龄的增长,ROP自然停止,进入退行期.特征是嵴上的血管向前面无血管区继续生长为正常视网膜毛细血管,嵴逐渐消退,周围视网膜逐渐透明.

四、筛查指南

年的指南颁布后，我国ROP有所控制，但出生体重和孕周尚无本质改善，故新的筛查标准仍维持年的标准。

1．出生孕周和出生体重的筛查标准：

（1）对出生体重g，或出生孕周32周的早产儿和低体重儿，进行眼底病变筛查，随诊直至周边视网膜血管化；

（2）对患有严重疾病或有明确较长时间吸氧史，儿科医师认为比较高危的患者可适当扩大筛查范围。

2．筛查起始时间：首次检查应在生后4～6周或矫正胎龄31～32周开始(最早31周才查,因为到32周时血管才到鼻侧,查太早还没有血管呢,没意思.之后的话,都加4周就行了,例如27周的,就31周查,28周的,就32周查)。

3．干预时间：确诊阈值病变或Ⅰ型阈值前病变后(就是比Ⅰ区的3期病变,Ⅱ区的2期+之上的)，应尽可能在72h内接受治疗，无治疗条件要迅速转诊。

4．筛查人员要求：检查由有足够经验和相关知识的眼科医师进行。

5．筛查方法：检查时要适当散大瞳孔(托比卡按tropicamide,每10分钟1次,滴3次,用后30分钟效果最好)，推荐使用间接检眼镜进行检查，也可用广角眼底照相机筛查。检查可以联合巩膜压迫法进行，至少检查2次。

6．筛查间隔期(这是中华眼科协会的)：

（1）Ⅰ区无ROP;1期或2期ROP每周检查1次；

（2）Ⅰ区退行ROP，可以1～2周检查1次；

（3）Ⅱ区2期或3期病变，可以每周检查1次；

（4）Ⅱ区1期病变，可以1～2周检查1次；

（5）Ⅱ区1期或无ROP，或Ⅲ区1期、2期，可以2～3周随诊。

7．终止检查的条件：满足以下条件之一即可终止随诊：

（1）视网膜血管化（鼻侧已达锯齿缘，颞侧距锯齿缘1个视乳头直径）；

（2）矫正胎龄45周，无阈值前病变或阈值病变，视网膜血管已发育到Ⅲ区；

（3）视网膜病变退行。

五、预防

就是预防早产和严格用氧指征,早产儿用氧早期(小于34周时)限制用氧,使血氧饱和度在88-93%,晚期可以放宽标准,但也不要高于95%.

六、治疗

外科手术治疗：冷凝，激光光凝巩膜环扎，玻璃体切除

内科治疗：抗VEGF治疗,皮质激素,基因治疗

1.对3区的1期、2期病变定期随诊；

2.对阈值前病变（1区的任何病变，2区的2期＋，3期，3期＋）密切观察病情；

3.对阈值前病变I型，可考虑行间接眼底镜下光凝或冷凝治疗；

4.对阈值病变（1区和2区的3期＋病变连续达5个钟点，或累积达8个钟点）应行间接眼底镜下光凝或冷凝治疗；

5.对4期和5期病变可以进行巩膜环扎或玻璃体切除等手术治疗。

治疗上,(封院长的课件很好)

1.并不是说冷凝或激光后就不会发展为4,5期了;

2.激光效果好于冷凝;

3.冷凝或激光对已生成的VEGF无效，所以阈值ROP治疗后约30%出现视网膜剥离及失明;4.AP—ROP的疗效明显低于普通型ROP;

5.抗VEGF治疗最重要是在保护VEGF的生理效应的基础上抑制ROP病理性血管化,抗VEGF治疗最适合的时间，应在ROP第二阶段或胎龄

32－34周之后进行。

6.抗VEGF治疗可能是传统激光、冷凝治疗的更好的替代治疗方法，对视网膜毁损更小。尤其是对于1区后极部及激进型病变效果更好，优于传统治疗。治疗后仍存在病变复发可能，但复发间期明显长于传统激光治疗。治疗后需更长期复查。

7.雷珠单抗比贝伐单抗的半衰期短,应该毒副作用更小,但价格更贵,这两个都可以用.

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