资讯导读阿达木单抗被批准用于治疗葡萄
葡萄膜炎是一组以眼内炎症为特征的疾病——在发达国家每7个葡萄膜炎患者中即有1个失明。比起其他眼病，葡萄膜炎发病年龄较轻，正因如此，患者将在以后的数十年里体验到疾病带来的影响。这种影响来自于两方面，一方面来自于疾病本身——眼部损害逐渐积累，导致视觉障碍。一方面则来自于治疗的副作用。
在过去的0年里，研究者对许多炎症有了更进一步的了解，因而能够使治疗更具有靶向性，让患者受益。相比之下，许多葡萄膜炎患者可能还在使用着和0年前相同的药物，发生着相同的并发症，有着和0年前相同的药物相关疾病发病率（特别是与糖皮质激素相关）。
以上情形就要被改变了。在《TheLancet》中，QuanDongNguyen和他的同事们报道了一项VISUALⅡ研究结果。这是一项双盲、随机、安慰剂对照的3期实验研究，将抗肿瘤坏死因子（anti-tumournecrosisfactor，TNF）阿达木单抗用于葡萄膜炎患者（选择依赖糖皮质激素且视力受到严重威胁的患者）。在主要疗效指标——治疗开始至失败的持续时间上，阿达木单抗治疗组较安慰剂组有明显改善[中位数未估算（18个月）]vs8.3个月；风险比：0.57，95%CI0.39～0.84，P=0.），且患者对药物有良好的耐受性，两组出现不良事件的概率相似，且没有新的安全问题。证明药物在非活动期患者停用糖皮质激素药物时治疗有效。
以上研究结果，加上VISUALⅠ的研究结果——平行研究表明阿达木单抗对于炎症活动期的患者具有有效性和安全性——它有改变视力受到威胁的葡萄膜炎患者治疗方式的潜力，如同抗TNF治疗及其他的生物医药彻底改变了类风湿性关节炎、Crohn病和许多其他系统性炎症疾病患者的生活。这些研究数据使阿达木单抗（Humira,AbbVie,NorthChicago,IL,USA）被批准用来治疗非感染性的中间、后段及全葡萄膜炎——唯一一个被批准用于此类适应证的非糖皮质激素类药物。
为了更好地了解这些VISUAL研究带来的影响，包括将阿达木单抗用于治疗葡萄膜炎以及对于葡萄膜炎进行的广泛临床研究，值得思考的是：我们是如何到达这里，为什么花费了如此漫长的时间。
TNF是促进和维持自发免疫及炎症反应的关键细胞因子。0多年前，有研究表明阻断TNF受体可改善动物模型的葡萄膜炎症状，并期待能早日用于葡萄膜炎患者的治疗。而其他疾病的类似工作则快速地经过抗TNF治疗的开发渠道，成功申请许可证，转化为服务于患者。而在葡萄膜炎，开发渠道受阻，早期研究成果未过渡到期及3期临床研究，而这些研究是申请许可证所必需的。
开发渠道受阻的原因很复杂，一些涉及到葡萄膜炎实验设计中的困难，一些涉及到文化因素。僵局就这样产生了，医生和患者认为抗TNF治疗可用于葡萄膜炎并应受到资助，但监管机构、政策制定者和纳税人则反驳他们证据不足。其他疾病有晚期研究结果提供充分的安全数据，而在葡萄膜炎，只有早期研究或者说明书外使用的回顾性分析，没有任何可以为申请许可证提供支持的、设计良好的随机对照试验。
因此VISUAL研究一直备受期待。这些精心设计并完成的研究为阿达木单抗有益于成年人葡萄膜炎的治疗（以及有效程度）提供了高水平的证据。主要监管部门已经给予批准，目前首要的问题是所有利益相关者共同确定将阿达木单抗在葡萄膜炎的治疗中置于什么地位，并确保获得适当的资助。VISUALⅡ研究表明阿达木单抗对于非活动期的患者安全有效，并且在治疗中有自己的优势；在治疗中的具体地位还需要更广泛的数据评估，包括VISUALⅠ和整体效果的卫生经济评估。
讽刺的是，需要迎接的挑战之一是需要证明治疗葡萄膜炎的标准药物相对品质较低，因为能提供的证据很可能是阿达木单抗治疗效果优于其他任何药物。VISUAL研究提示迫切需要对治疗葡萄膜炎的其他药物更稳健的评估（例如霉酚酸酯、环孢素或氨甲喋呤），目前对它们的疗效、安全性和成本效益都缺乏可靠的评估结果。
对葡萄膜炎的研究具有挑战性。在过去的几年里，对葡萄膜炎的3期研究出现了几次备受瞩目的失败，即gevokizumab[一种抗白介素（ananti-interleukin[IL]）-17单克隆抗体]、voclosporin（一种T细胞抑制剂）以及gevokizumab（一种抗IL-1单克隆抗体）。尽管这些研究没有达到主要终点的原因是多方面的（药物无效、实验设计有缺陷或二者兼而有之），但持续无新药批准用于葡萄膜炎使之成为了无投资区。
VISUALⅡ的成功取决于各个影响因素，药物本身的品质只是其中之一。研究设计注重实效，纳入标准广泛，以治疗开始至失败的时间作为研究终点，反映了实际临床实践，包含多个指标（新的活动性脉络膜视网膜炎症或炎性视网膜血管病变、前房细胞分级、玻璃体混浊分级和视力），而不是依赖一个变量。此研究也恰当地处理了招募事宜，通过国际多中心配合，从1个国家的6个研究地点招募了9名患者。
距离在动物模型发现抑制TNF通路可改善葡萄膜炎已有0多年，VISUAL研究终于为抗TNF药物在葡萄膜炎治疗中的有效性和安全性提供了关键的证据。
作者：AlastairKDenniston等
来源：中华眼视光学与视觉科学
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